La storia del Duomo, principale luogo di culto della città, è tutt’ora oggetto di studi e ricerche: si ipotizza, infatti, che prima dell’anno 1000 al suo posto vi fosse un tempio pagano e la tradizione vuole che la cattedrale fu edificata sul luogo di quella che era, in epoca paleocristiana, una piccola chiesa dedicata a Santa Maria della Mosa. L’edificio visibile ancora oggi è il risultato di numerosi ed imponenti restauri dovuti allo storico assedio di Federico Barbarossa nel 1159-60: a partire da quel momento si susseguirono demolizioni, ammodernamenti, costruzioni che terminarono recentemente, nel 2014. La travagliata storia della sua costruzione non deve indurre a pensare che sia priva di opere artistiche: si possono ammirare capolavori quali la Madonna con il Bambino realizzata da Rinaldo da Spino nei primi anni del XV secolo, San Sebastiano tra i santi Cristoforo e Rocco di Vincenzo Civerchio del 1518, Cristo appare a san Marco, grande tela opera di Guido Reni, La passione di san Pantaleone del maestro Carlo Urbino, ma anche il Crocifisso ligneo scolpito tra il 1250 e il 1275 e restaurato nel 1999.